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窦房结病与房颤之间发病的关系
发布时间:08-08    访问次数:

窦房结病与房颤之间发病的关系

首都医科大学附属世纪坛医院 作者:杨水祥  

     摘要365医学网 转载请注明
    近年来关于窦房结病变 (SND)和心房颤动(房颤,AF)之间发病的离子和分子机制研究很受关注。大量临床和动物实验已经证明窦房结和心房的电-解剖重构与SND和AF相关。心房结构重构与RAS激活有关;窦房结自主节律超极化激活起搏电流If和Ca2+电流异常,认为是SND和AF的一种关联;Cx40、Cx43和Cx45缝隙连接改变,可能是SND和AF的另一种关联。Emerin、SCN5A和HCN4等基因突变也与SND和AF的发病有关。本文简要概述了这方面的进展。    365医学网 转载请注明
    关键词:窦房结病变,心房颤动,重塑365医学网 转载请注明
    SND和AF是临床实践中的两大难点。过去一项包含100例SND患者的研究表明,有高达53%的AF发生率。近年来的研究提示这两种常见心律失常之间存在一定的关联性。本文回顾了这方面的进展。365医学网 转载请注明
1  AF相关的电-解剖重构是SND的病理基础365医学网 转载请注明
    首先,与AF有关的结构和电生理重构或许是SND的重要基础。Elvan等在起搏诱发AF的犬动物模型中证实,矫正的窦房结恢复时间(CSNRT)随着最大和固有心率的降低而延长,这与窦房结(SAN)重塑的发生有关。换句话说,AF增加了SND的敏感性。Chang等对34例AF患者的观察发现,SAN区域局部的心房电压变化与延长的窦房结恢复时间、更长的右房激动时间、SAN区域电压的降低,以及界嵴更慢的传导速度有关。另外,SAN本身的结构也被认为是神经激素活动介导大折返的基质,认为是房颤维持的重要基础。FedoroV等证明乙酰胆碱和异丙肾上腺素通过缩短SAN和心房复极时间,易化起搏介导的房颤/房扑。乙酰胆碱和异丙肾上腺素也被证实通过调控传入阻滞的程度来调节窦房传导通路的滤过性能。这说明在SND中SAN的某些电生理学变化也许增加房颤的可诱导性。最近,我们研究了SND犬模型中AF的可诱导性。与基线比较,随着SND犬模型的建立,心房的有效不应期缩短。心房快速起搏后,心房的有效不应期进一步明显下降,在不同的起搏周期长度下测得心房有效不应期的离散度有显著变化。SND后AF的平均持续间期和可诱导性增加。这似乎表明降低窦房结的自律性和传导性与心房不应性的缩短有关,这可能增加了AF的可诱导性和持续间期。365医学网 转载请注明
2  SND的类型可预测心房重塑的程度365医学网 转载请注明
    近年来,几个临床研究试图揭示心房电-解剖重构与SND和AF的关系。Park等研究包含117名经过导管射频消融的长期持续性房颤。电击后(post-shock)窦房结恢复时间被证明是房颤导管射频消融后临床复发的一个独立预测因子。Chung等连续性入选319名有SND非瓣膜性房颤患者以及没有SND的经历导管射频消融的药物难治性AF患者,观察了SND和导管射频消融后AF复发的关系。认为合并SND和快慢综合症的房颤患者与无SND的房颤患者相比,有SND的房颤患者经历更多的心动过缓,这与心房严重的结构和电重塑有关。这些结果表明SND的类型或许可预测心房重塑的程度和房颤导管射频消融后的结果。相反,De sisti等发现有SND患者右房的有效不应期(AERP)没有明显的改变。然而,AERP测量是单中心的,并且研究中对照组患者的年龄不匹配。365医学网 转载请注明
    如上所述,在临床和实验中多数的研究者倾向于承认SND和AF之间的关系。然而,二者之间发病的潜在机制未被完全阐明。最近的分子生物学研究进展为我们提供了一些新的见解。365医学网 转载请注明
3  纤维化是SND和AF之间关联的解剖学基础365医学网 转载请注明
    在SND和AF中心房和窦房结的结构重构主要涉及纤维化,它被肾素血管紧张素系统(RAS)的激活所加强。新的证据表明血管紧张素II(AngII)分别是AF和SND发生的重要参与者。AngII被确认上调结缔组织生长因子(CTGF)和TGF-β基因表达,认为SAN和心房纤维化在房颤犬模型中是维持房颤的重要基质。最近一项对80名二尖瓣置换手术患者左房纤维化程度的研究表明,AF患者AngII局部表达增加,与房颤的持续间期和I型胶原蛋白的表达有关。观测到血管紧张素I型受体(AT1R)和血管紧张素转换酶(ACE)基因的mRNA表达在房颤患者中明显上调。提示包括AT1R拮抗剂的RAS阻滞剂和ACE将是治疗房颤和由房颤诱导的心房纤维化的有效药物。CHARM(坎地沙坦用于心力衰竭:评估死亡率和患病率的减少)研究已提供依据。在入选的6379例有症状性充血性心力衰竭(CHF)而无房颤病史的传统CHF患者治疗中,加用坎地沙坦可降低新发房颤的发生率。随后,Belluzzi等证明ACE抑制剂对无高血压和/或心脏病的孤立性房颤患者预防复发也有效。同时,另一项研究尝试揭示SND和RAS的关系。研究表明在野生型小鼠中,AngelII灌注激活NADPH氧化酶,使得氧化的钙调蛋白激酶II增加,SAN细胞氧化应激,细胞凋亡,甚至发生SND。此外,他汀也被认为是预防房颤的新药物。多项回顾性研究和RCTs荟萃分析表明,他汀治疗与降低术后房颤复发和缩短住院时间有关。Marin 等的研究似乎揭示了他汀抗纤维化作用的潜在机制。如报道称,他汀与基质金属蛋白酶1组织抑制剂的增加有关,它主要负责降解I型和III型胶原蛋白。尽管目前尚缺乏血管紧张素受体阻滞剂和他汀可有效预防SND的直接临床证据,但相信抑制心房纤维化可有效的预防或治疗SND和AF。近来的一项研究表明,RAS抑制剂和他汀通过调节血小板源性生长因子/Rac1/NF-KB轴可以预防和抑制心房纤维化。因此,RAS抑制剂和他汀将是预防或治疗SND和AF的新型手段。365医学网 转载请注明
4  离子通道和离子流重构是SND和AF关联的电生理基础365医学网 转载请注明
4.1 超极化激活起搏电流If与SND和AF的关联365医学网 转载请注明
    目前为止,超过120种离子通道和人类窦房结和右房相关蛋白的表达已被全面特征化。他们当中,有助于SAN自律性超极化激活起搏电流If和钙离子阻滞剂得到更多的关注。超极化激活内向电流If是由细胞内环核苷酸调制的K+和Na+通道组成的混合体。正常情况下,由HCN2和HCN4基因编码的If主要负责窦房结的电自律性。损伤的If被证实参与SND的发生以及导致缓慢和快速性心律失常。而且,Yeh等在AF犬模型中提供更进一步的证据。研究表明在SAN快速起搏下调的SAN HCN2/4和minK亚组表达降低48%的If和Iks电流。在延长SAN的恢复时间中If比Iks电流起了更重要的作用。在电压依赖或动力学的Ikr,Ical和IcaT电流没有表现出变化。365医学网 转载请注明
4.2 肌浆网Ca2+释放、RyR2与SND和AF的关联365医学网 转载请注明
    由有节律性的肌浆网Ca2+释放激发的Ca2+震荡,激活Na+/Ca2+电流交换,促使舒张期除极化,这是SAN自律性机制的补偿。因此,这也许提供了SND和AF另一种可能的关联。Joung等直接证明:在起搏诱导AF犬动物模型中Ca2+震荡电流增加障碍,也许部分地有助于高位SND形成。事实上,在合并房颤狗的高位SAN中,他们发现异丙肾上腺素诱导的舒张晚期Ca2+电流增加(LDCAE)严重受损,这可明显降低了2型雷诺嗪(ryanodine)受体(RyR2)在SAN的表达。因而,在AF犬的高位SAN,不能因异丙肾上腺素诱发的舒张晚期钙电流增加,从而引起心率加速。365医学网 转载请注明
4.3 缝隙链接蛋白与SND和AF的关联365医学网 转载请注明
    缝隙链接或许是SND和AF另一可能关联,它参与SAN和心房组织自律性和传导性电冲动。在SAN和心房组织,发现三个主要的联接蛋白亚型:Cx40,Cx43,Cx45。在Cx43和Cx45敲除小鼠中,心率没有明显下降,而Cx40基因删除导致在远离SAN的其它位置的起搏电流向窦房结的突破性传导。然而,另一观察发现Cx43表达缺失减少SAN的电传导,这可能导致SND。同时,心房组织连接蛋白编码的基因突变被认为是特发AF的潜在基质。Igarashi等的研究证实在Cx43和Cx40约克郡转基因猪模型可改善心房传导和预防AF。然而,最近的研究没有提供连接蛋白可作为SND和AF另一关联的直接证据。将期待未来的进一步研究。365医学网 转载请注明
4.4 遗传基因变异与SND和AF之间的关联365医学网 转载请注明
    此外,遗传学的研究似乎提供了额外的惊喜。2008年,Karst等证实编码emerin的核膜蛋白基因突变,可促使限于女性的多代家族中非同步X连锁相关的SND和AF及无症状SND和AF的发生。但emerin的遗传缺陷如何导致心房电活动不稳定尚未被阐明。近来,一些关于SCN5A基因突变的报道,此基因编码心脏Na+通道α亚单位,Nav1.5,被认为产生类似SND的一些危及生命的心律失常、传导紊乱和室性心动过速。Ziyadeh-Isleem等揭示SCN5A远端截断突变导致INa密度下降70%,从而促使SND和房性心律失常的发生。Duhme等对422例房和/或室性心动过速患者研究中,探测到一个以天冬酰胺(HCN4-K530N)取代带电赖氨酸530新的HCN4基因突变,导致异型通道抑制活动增加。改变异型通道C连接的寡聚化认为可促进家族的快慢综合症和持续性AF发生。SND和AF间的常见基因突变也许是它们之间的另一关联环节,这需要更进一步的研究。365医学网 转载请注明
    总之,最近的证据从细胞分子水平,从动物模型,再从临床到人类的研究均揭示SND和AF的可能关系(图1)。这种关联研究对SND和AF之间发病的分子基因机制的探讨,不仅能更好地理解疾病之间相互关联、相互促进的发生发展关系,更有助于发现SND和AF新的预警和干预治疗靶点。365医学网 转载请注明

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