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抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎
发布时间:05-17    访问次数:
 

    北京大学第一医院肾脏科的赵明辉教授等在近期的Kidney Disease杂志上撰写综述,概述了抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)在中国患者的患病率、治疗、结局、预后以及AAV不同结局(包括死亡率、复发、治疗抵抗和终末期肾脏病)的预测因素。

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)简介

    抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是以坏死性炎症为特点的血管炎,包括显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)。AAV最常受累的器官是肺和肾。

      ANCAAAV的血清标志物,免疫荧光下可分为胞浆型(cANCA)和核周型(pANCA)。髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶3PR3)是ANCA主要的靶抗原,用ELISA法检测可将ANCA分为MPO-ANCAPR3-ANCAPR3-ANCAMPO-ANCA分别在GPA患者和MPA患者中最常见,但是循环中ANCA水平并不总是反映疾病的活动度。

中国AAV的流行病学

     目前,还缺乏中国人群AAV确切的患病率数据。2014Zhu等分析了430例年龄≥ 65岁接受了肾活检的老年患者,发现157例患者(36.5%)是继发性肾小球疾病,其中ANCA相关性肾小球肾炎(44.0%)是主要原因。在急性肾损伤(AKI)的患者(19.5%)中,主要病因是AAV48.1%)。

     在疾病谱方面,中国MPA占据显著的优势,占AAV患者的80%,这与许多白人中的研究相反,尤其是与高纬度的北欧国家中的结果相反,他们当中GPA更常见。相应地,在中国AAV患者中MPOPR3占有显著的优势。MPO-ANCAMPA的优势是中国AAV患者的流行病学特征,这些差异是否由遗传或环境因素造成还不清楚。

     即使在GPA患者中,也有60%的患者MPO-ANCA阳性。与经典的PR3-ANCA阳性的GPA患者相比,MPO-ANCA阳性的GPA患者眼睛和耳朵受累率较低,初始血清肌酐升高的比例较高,肾组织病理学上慢性损害更多见。

     虽然所有年龄段的个体都可能罹患AAV,但40%患者是老年人。与年轻患者相比,老年患者更容易罹患MPA而不是GPA,肺受累更常见更严重。这些结果提示不同年龄的患者可能对疾病亚型有不同的易感性并且AAV受累的器官有所不同。

    遗传因素可能参与了AAV的发生。MPO-ANCA阳性的MPA患者中HLA-DRB1*1454的发生率较正常对照组显著减少,而HLA-DRB1*1101的发生率显著增加。在PR3-ANCA阳性的患者中,HLA- DRB1*1202的发生率较对照组显著增加。发现HLA-DPB1 rs3117242变异与汉族人群的GPA相关。

虽然有15%~64%接受丙基硫氧嘧啶(PTU治疗的患者血清ANCA阳性,但我们早期的筛查发现仅有1/4 ANCA阳性的患者具有临床血管炎。同原发性AAV相比,PTU诱导的AAV患者器官受累较少,肾脏损伤较轻。同原发性AAV中的MPO-ANCA相比,PTU诱导的MPO-ANCA缺乏IgG3亚型,亲和力较低,并且只识别MPO分子的限制性表位。

     与ANCA阳性的患者相比,ANCA阴性的患者蛋白尿水平较高,肾脏预后较差,体征和肾外症状较少。进一步的研究发现ANCA阴性和ANCA阳性的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎患者,中性粒细胞的激活和脱颗粒、补体活化的途径以及抗内皮细胞抗体的靶抗原都有所不同。

AAV的治疗

      如果不治疗,AAV通常是致命的,6个月的死亡率约为60%1年的死亡率高达80%。由于免疫抑制疗法的出现,尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺(CTX)的出现,极大地改善了AAV的结局。在此方案治疗下,85%的患者获得缓解。推荐血浆置换用于严重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜(GBM)抗体的患者。

         AAV里程碑式的治疗是糖皮质激素联合每日口服CTX的诱导治疗。但是口服CTX有严重的不良反应,包括继发感染、骨髓抑制,出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。口服CTX给药的相关毒性促进了替代免疫抑制治疗的研究。数项研究比较了口服CTX和静注CTX作为诱导缓解治疗方案的有效性和安全性,结果显示两种方案缓解率相似,但是静注CTX与较低的累积剂量和较少的不良反应有关。

     基于假定的ANCA的潜在致病性,评估了B细胞的靶向治疗。证实了利妥昔单抗与CTX在初始治疗中具有等效性,不产生更多的不良反应。在病情不严重的患者或者有CTX使用禁忌症的患者中推荐使用利妥昔单抗和糖皮质激素。

      在CTX诱导缓解后,应该使用毒性较小的药物来替代CTX作为维持治疗,比如硫唑嘌呤(AZA)、甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)或吗替麦考酚酯(MMF)。在这些维持治疗的药物中,建议首先AZA。虽然2014Guilevin等报道他们的预试验数据提示利妥昔单抗维持治疗、预防复发的效果优于AZA,但是这一结果还需要进一步的研究。

      最近证实了补体的替代途径激活在人类AAV的致病机制中发挥重要作用。尤其是C5aANCA介导的中性粒细胞活化中起作用。因此,抑制C5aAAV的潜在治疗方法。CCX168,一种人类C5aR的小分子拮抗剂,对人体中的应用进行研究。

      对中国AAV患者的治疗方法与以上西方国家推荐的方案一致。早些年,静脉CTX同样也用于维持缓解治疗。在中国,利妥昔单抗用于初始诱导治疗是一种相对较新的方法,还缺乏关于其有效性,不良反应和长期结局得到临床研究。

中国AAV患者的结局

 1.死亡率和继发感染

     在免疫抑制诱导治疗出现之前,AAV的预后很差,血管炎活动是最常见的死亡原因。CTX和糖皮质激素极大地改善了AAV的预后,但是继发感染代替血管炎活动成为了死亡的主要原因。医生应该尤其关注感染的高危患者,比如高龄、肾功能不全或肺受累的AAV患者。在免疫抑制治疗期间监测总淋巴细胞计数,尤其是CD4+ 淋巴细胞计数同样也很重要。

     在某些发展中地区,无法监测CD4+ 淋巴细胞计数,那么监测总淋巴细胞计数同样有用,因为总淋巴细胞计数与CD4+ 淋巴细胞计数水平密切相关。预防感染的方案,如疫苗接种和预防卡氏肺囊虫肺炎,有助于改善预后。

    如果AAV患者成功地逃过了早期死亡(如血管炎活动和感染),那么慢性并发症,尤其是恶性肿瘤和心血管事件就会出现。我们的研究发现诊断的12个月之后,心血管事件成为AAV患者死亡的主要原因。

2. AAV复发和治疗抵抗

    当免疫抑制治疗逐渐撤减并最终停止时,AAV的复发就很常见。复发与接下来进展至终末期肾病(ESRD)有关。

    在来自美国和法国的两项大型队列研究中,发现PR3-ANCA、肺或上呼吸道受累是与复发相关的因素,而年龄、女性、黑人种族、MPO-ANCA以及严重肾脏疾病可能是治疗抵抗的预测因素。我们的研究纳入了439例中国的AAV患者,47例患者(10.7%)发生治疗抵抗,并与较高的血清肌酐水平独立相关。在392例获得缓解的患者中,128例(32.7%)出现复发,与肺受累和较低的血清肌酐水平独立相关。

      Chang等的研究纳入了152AAV患者,发现DRB1*0405是治疗抵抗的一项独立危险因素。Cao等的研究纳入98AAV患者,发现女性和起病时肾脏病的严重程度是治疗抵抗的预测因素,而PR3-ANCA和肺受累是复发的预测因素。这两个中心的结果有些差异,但是两项研究都提示严重肾脏受累的患者缓解几率较低。

    一直都很有兴趣探寻反映疾病活动度或预测复发的生物标志物。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是中性粒细胞脱颗粒的生物标志物,在AAV的发病机制中起重要作用。我们的研究发现血清NGAL水平与血管炎活动度的伯明翰评分、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)以及ANCA滴度密切相关。其它反映AAV活动度的生物标志物还包括循环和尿中高迁移率族蛋白B1水平、循环中抗血浆纤溶酶原抗体水平和循环中D-D二聚体水平。

3.肾功能恢复和终末期肾病(ESRD

    肾脏是AAV中最常受累的器官。2010年,Berden等人建议对ANCA相关性肾小球肾炎进行组织学分型,分为局灶性、混合性、新月体性和硬化性。

      Chang等纳入了121例中国AAV患者,发现进展至ESRD的可能性随着局灶性、混合性、新月体性和硬化性肾小球肾炎的分类提升而增加,这与白人患者中的结果不同。提示Berden等的组织病理学系统在中国的AAV患者中能够独立预测肾脏结局,尤其是发生ESRD的结局。

      RPGNAAV中肾脏损伤最严重的形式,肾功能恢复是这一亚组患者中的相关问题。我们最近的研究纳入了89例表现为RPGN诊断时已进入透析的ANCA相关性肾小球肾炎的中国患者,发现肾活检标本中正常肾小球的比例,肾小管萎缩的程度和间质纤维化的程度是肾功能恢复的预测因子。

    在我们上面提到的在中国AAV患者中进行的遗传预测因素的研究中,发现DRB1*0405AAV患者发生ESRD一项独立的危险因素,但是需要在一个独立的队列中验证这一结果。

结论

     AAV是一种多系统受累的自身免疫性疾病,在中国人群中并不少见。MPAMPO-ANCA在中国的AAV患者中占有显著优势。不同结局的预测因素在某种程度上不同于西方国家。

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